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注射用磷酸氟達(dá)拉濱

【商品名】福達(dá)華
【通用名】注射用磷酸氟達(dá)拉濱
【主要成分】磷酸氟達(dá)拉濱
【性狀】本藥為白色凍干塊狀物，在水中易溶。
【適應(yīng)癥】磷酸氟達(dá)拉濱用于治療B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL），患者在經(jīng)至少一個(gè)療程含標(biāo)準(zhǔn)烷化劑類(lèi)化療方案治療后或在治療期間，病情沒(méi)有改善或持續(xù)進(jìn)展者。
【用法用量】
磷酸氟達(dá)拉濱應(yīng)在有豐富抗腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的監(jiān)督下使用。強(qiáng)烈推薦磷酸氟達(dá)拉濱只能用于靜脈注射。盡管還沒(méi)有靜脈旁注射引起嚴(yán)重局部不良反應(yīng)的病例報(bào)導(dǎo)，但是必須避免靜脈周?chē)鸁o(wú)目的地用藥；
推薦的劑量是25mg/m2磷酸氟達(dá)拉濱，每28天連續(xù)靜脈用藥5天，每個(gè)小瓶裝有2mL注射用水，每mL配制溶液中應(yīng)含有25mg磷酸氟達(dá)拉濱；
抽取相應(yīng)劑量（計(jì)算依據(jù)患者體表面積）于注射器內(nèi)，如果是靜脈內(nèi)快速推注，需再用10mL0.9%生理鹽水稀釋�；蛘�，抽取到注射器內(nèi)的所需劑量也可以用100mL0.9%生理鹽水稀釋后滴注，滴注時(shí)間應(yīng)為30分鐘左右；
治療持續(xù)的時(shí)間取決于治療的效果及對(duì)藥物的耐受性。對(duì)B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，磷酸氟達(dá)拉濱應(yīng)一直用到取得最佳治療效果（完全或部分緩解，通常需6個(gè)療程）后，方可停用；
腎功能不全：對(duì)腎功能不全患者的劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。肌酐清除率為30-70mL/分時(shí)劑量應(yīng)減少達(dá)50%，且要嚴(yán)密檢測(cè)血液學(xué)改變以評(píng)價(jià)藥物的毒性。如果肌酐清除率小于30mL/分。應(yīng)禁用磷酸氟達(dá)拉濱治療。
【藥理毒理】
磷酸氟達(dá)拉濱為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類(lèi)似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相對(duì)地抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用；
磷酸氟達(dá)拉濱在體內(nèi)被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細(xì)胞攝取，然后被細(xì)胞內(nèi)的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP；
該代謝產(chǎn)物可以通過(guò)抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA連接酶的活性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶II的活性從而減少蛋白的合成；
2F-ara-ATP作用機(jī)理的某些方面還不清楚，估計(jì)主要是通過(guò)影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的淋巴細(xì)胞用2F-ara-A處理后，出現(xiàn)廣泛的DNA片段化和細(xì)胞凋亡。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
氟達(dá)拉濱（2F-ara-A）血漿和尿液藥代動(dòng)力學(xué)：目前已對(duì)靜脈快速推注、短時(shí)間輸注繼之連續(xù)靜脈滴注和口服磷酸氟達(dá)拉濱（2F-ara-AMP）后氟達(dá)拉濱（2F-ara-A）的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究；
2F-ara-AMP是氟達(dá)拉濱（2F-ara-A）的水溶性前體藥物，在人體內(nèi)可以被迅速和定量地脫磷酸化為核苷酸2F-ara-A；
給CLL患者單次劑量滴注2F-ara-AMPa25mg/m230分鐘，滴注結(jié)束時(shí)，2F-ara-A達(dá)到平均血漿高峰濃度3.5-3.7M。注射第5個(gè)劑量后，相應(yīng)的2F-ara-A有中度的蓄積，平均血漿高峰濃度達(dá)到4.4-4.8M；
在5天的治療方案中，2F-ara-A血漿谷濃度以2為系數(shù)增長(zhǎng)�？梢耘懦龜�(shù)個(gè)治療周期后的2F-ara-A的蓄積。高峰后水平下降分3個(gè)時(shí)相。初始相半衰期約為5分鐘，中間相半衰期為1-2小時(shí)，終末相半衰期約為20小時(shí)；
2F-ara-A平均血漿總清除率（CL）是79mL/分/m2（2.2mL/分/kg），平均分布容積是83L/m2（2.4L/kg），個(gè)體間的數(shù)據(jù)差異很大。靜脈注射磷酸氟達(dá)拉濱后，2F-ara-A血漿濃度和血漿時(shí)間濃度曲線(xiàn)下面積（AUC）增加均與藥物劑量呈線(xiàn)性關(guān)系，而半衰期、血漿清除率和分布容積保持不變，與藥物劑量無(wú)關(guān)；
2F-ara-A主要靠腎臟排出，注射劑量的40-60%通過(guò)尿液排出。在用3H-2F-ara-AMP的動(dòng)物藥物總出入量實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，從尿液中可以完全回收放射性標(biāo)記物。腎功能不全的患者如果出現(xiàn)血漿總清除力下降，說(shuō)明需要減少藥物的劑量。血漿蛋白的體外研究顯示2F-ara-A沒(méi)有顯著的蛋白結(jié)合傾向；
三磷酸氟達(dá)拉濱細(xì)胞內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)2F-ara-A能被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到白血病細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)它首先被再磷酸化為單磷酸鹽，隨后是雙磷酸鹽和三磷酸鹽。2F-ara-ATP三磷酸鹽是細(xì)胞內(nèi)主要的代謝產(chǎn)物，也是目前已知的唯一有細(xì)胞毒作用的代謝產(chǎn)物；
CLL患者白血病淋巴細(xì)胞中的2F-ara-ATP濃度達(dá)峰中位時(shí)間是4小時(shí)，中位峰濃度差異顯著，約為20M。白血病細(xì)胞內(nèi)的2F-ara-ATP水平遠(yuǎn)高于血漿中2F-ara-A的峰值，這表明藥物在靶位點(diǎn)蓄積；
白血病淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，細(xì)胞外的2F-ara-A接觸量（包括藥物的濃度和培養(yǎng)時(shí)間）與細(xì)胞內(nèi)2F-ara-ATP的濃度呈線(xiàn)性關(guān)系。2F-ara-ATP從靶細(xì)胞排出的中位半衰期是15和23小時(shí)。
【不良反應(yīng)】
基于靜脈內(nèi)使用磷酸氟達(dá)拉濱的經(jīng)驗(yàn)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血）、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和包括肺炎的感染；
其它經(jīng)常報(bào)告的不良反應(yīng)是水腫、不適、疲倦、虛弱、周?chē)�神�?jīng)病變、視力障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、胃炎和皮膚紅斑。磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者中有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染。已經(jīng)有引起死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)；
最常報(bào)告的不良反應(yīng)和與藥物明顯相關(guān)的不良反應(yīng)已經(jīng)按人體系統(tǒng)分類(lèi)列出如下。這些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率（常見(jiàn)≥1%，不常見(jiàn)>0.1%但<1%）依據(jù)臨床試驗(yàn)資料，而沒(méi)有考慮與磷酸氟達(dá)拉濱的因果關(guān)系。罕見(jiàn)的不良反應(yīng)（<0.1%）的發(fā)現(xiàn)主要來(lái)自上市后的經(jīng)驗(yàn)；
全身癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、感染、不適、虛弱和疲倦等癥狀常有報(bào)告；
血液和淋巴系統(tǒng)：在應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱治療的大多數(shù)病例中都有血液學(xué)改變(白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血)的報(bào)告。骨髓抑制可能是嚴(yán)重和有累積效應(yīng)的；
磷酸氟達(dá)拉濱對(duì)減少T淋巴細(xì)胞數(shù)目長(zhǎng)時(shí)間的影響可以導(dǎo)致機(jī)會(huì)感染危險(xiǎn)性的增加，包括那些潛伏病毒的活化，如進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病。
在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者中少見(jiàn)有臨床顯著的自身免疫疾病表現(xiàn)；
代謝與營(yíng)養(yǎng)異常：在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者中有報(bào)告腫瘤溶解綜合征，這一合并癥可包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結(jié)晶尿和腎衰。脅腹疼痛和血尿可以是該綜合征的首發(fā)癥狀；
水腫常有報(bào)告；
肝酶和胰腺相關(guān)酶的改變少見(jiàn)；
神經(jīng)系統(tǒng)：昏迷和焦慮不安罕見(jiàn)，精神混亂少見(jiàn)，周?chē)�神�?jīng)病常見(jiàn)；
特殊感覺(jué)：常有報(bào)告視覺(jué)障礙。罕見(jiàn)病例中會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視神經(jīng)病變和失明；
呼吸系統(tǒng)：在磷酸氟達(dá)拉濱治療時(shí)，常見(jiàn)肺炎發(fā)生。伴有呼吸困難和咳嗽的肺對(duì)磷酸氟達(dá)拉濱高敏反應(yīng)（肺浸潤(rùn)、肺炎和肺間質(zhì)纖維化）少見(jiàn)；
消化系統(tǒng)：胃腸異常，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉和胃炎常見(jiàn)。有報(bào)告用磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者，主要是與血小板減少相關(guān)的消化道出血；
心血管系統(tǒng)：在磷酸氟達(dá)拉濱治療的病例中，罕見(jiàn)有心衰和心律失常發(fā)生的病例報(bào)導(dǎo)；
泌尿生殖系統(tǒng)：在磷酸氟達(dá)拉濱治療的病例中，罕見(jiàn)有出血性膀胱炎的報(bào)告；
皮膚及其附屬物：在磷酸氟達(dá)拉濱治療中，皮膚紅斑常有報(bào)告；
在罕見(jiàn)的病例中，有Stevens-Johnson綜合征或毒性表皮壞死（Lyells綜合征）發(fā)生的報(bào)導(dǎo)。
【注意事項(xiàng)】
神經(jīng)毒性：在急性白血病患者的劑量范圍研究中應(yīng)用高劑量的磷酸氟達(dá)拉濱，發(fā)現(xiàn)高劑量磷酸氟達(dá)拉濱與嚴(yán)重的神經(jīng)毒性作用相關(guān)，包括失明、昏迷和死亡。
靜脈內(nèi)應(yīng)用約4倍于CLL推薦治療劑量的磷酸氟達(dá)拉濱(96mg/m2/天，5-7天)后，36%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而在應(yīng)用CLL推薦治療劑量范圍內(nèi)的磷酸氟達(dá)拉濱的患者中，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（昏迷和焦慮不安）罕見(jiàn)或（精神混亂）少見(jiàn)。
應(yīng)該嚴(yán)密觀(guān)察患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的體征。雖然長(zhǎng)期使用磷酸氟達(dá)拉濱對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響還不清楚。但是在一些相當(dāng)長(zhǎng)治療時(shí)間的研究中（使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)26個(gè)療程），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。
健康狀況差：對(duì)于健康狀況差的患者，應(yīng)更加謹(jǐn)慎地使用磷酸氟達(dá)拉濱，并且在治療前應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利弊。尤其是對(duì)那些嚴(yán)重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和或粒細(xì)胞減少）、免疫缺陷或有機(jī)會(huì)性感染病史的患者。
肝功能不全：目前還沒(méi)有在肝功能不全的患者中應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱的資料。對(duì)于這一類(lèi)患者，如果認(rèn)為預(yù)計(jì)的獲益大于任何潛在的危險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱。
骨髓抑制：嚴(yán)重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，在磷酸氟達(dá)拉濱治療的病例中已經(jīng)有報(bào)導(dǎo)。在實(shí)體瘤患者的I期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞數(shù)目降到最低的中位時(shí)間是13天（范圍是3-25天），血小板是16天（范圍是2-32天）。
大多數(shù)患者的基礎(chǔ)造血功能有損傷，可能是基礎(chǔ)疾病的原因或是以前用骨髓抑制藥物的結(jié)果。可以看到骨髓抑制的累積效應(yīng)。雖然化療藥物引起的骨髓抑制往往是可逆的，應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)仍需要嚴(yán)密的血液學(xué)監(jiān)測(cè)。
磷酸氟達(dá)拉濱是一種有潛在的明顯的毒性副作用的有效的抗腫瘤藥物，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)接受治療的患者的血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)毒性體征。定期監(jiān)測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)可以提示貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生。
血液制品的輸注：磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者在輸注未經(jīng)照射處理的全血后已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有與輸血相關(guān)的移植物抗宿主�。℅VHD）的出現(xiàn)。有報(bào)告這種病的死亡率非常高。因此正在接受或已經(jīng)接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者在需要輸血時(shí)應(yīng)該只接受照射處理過(guò)的血液。
皮膚癌：有報(bào)導(dǎo)，一些患者在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療期間或治療后，以前的皮膚癌病變出現(xiàn)可逆性的惡化或驟然爆發(fā)。
腫瘤溶解綜合征：有報(bào)導(dǎo)，大量腫瘤負(fù)荷的患者在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療時(shí)出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。因?yàn)榱姿岱�達(dá)拉濱可以在治療的第1周就誘發(fā)這種綜合征發(fā)生，所以對(duì)這些綜合征的高危人群應(yīng)及早做好預(yù)防措施。
自身免疫現(xiàn)象：有報(bào)告，不論以前有無(wú)自身免疫疾病的基礎(chǔ)或先前Coombs實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在磷酸氟達(dá)拉濱治療期間或治療后，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)致命的自身免疫現(xiàn)象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evans綜合征）。大多數(shù)溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達(dá)拉濱治療后出現(xiàn)癥狀的反復(fù)。
接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)自身免疫性溶血性貧血的體征（與溶血和Coombs實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性相關(guān)連的血紅蛋白的降低）。建議溶血的患者中斷磷酸氟達(dá)拉濱的治療。輸血（照射后，見(jiàn)上）和應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素制劑是治療自身免疫性溶血性貧血的最常用方法。
腎功能減低：血漿中主要代謝產(chǎn)物2F-ara-A的機(jī)體總清除率與肌酐清除率相關(guān)，提示腎臟排泄對(duì)此化合物的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。對(duì)于腎功能不全的患者只有較少的臨床資料（肌酐清除率小于70mL/分）。
因此，如果懷疑有腎功能不全，或是年齡大于70歲的患者均應(yīng)該測(cè)定肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70mL/分之間，藥物的劑量應(yīng)該減半而且要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血液學(xué)改變以評(píng)價(jià)藥物毒性，如果肌酐清除率小于30mL/分應(yīng)禁用磷酸氟達(dá)拉濱治療。
避孕：有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療后的6個(gè)月以?xún)?nèi)必須采取避孕措施。
接種疫苗：在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療期間或治療后，應(yīng)該避免接種活疫苗。
兒童用藥：磷酸氟達(dá)拉濱用于兒童的安全性和有效性還沒(méi)有被確定。
老年患者用藥：磷酸氟達(dá)拉濱在老年人（>75歲）中使用的數(shù)據(jù)還很有限，因此對(duì)于這些患者使用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。
【禁忌】禁用于對(duì)磷酸氟達(dá)拉濱及其所含其它成分過(guò)敏的患者，肌酐清除率小于30mL/分的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。妊娠及哺乳期禁用。
【藥物相互作用】
在臨床研究中，磷酸氟達(dá)拉濱合用噴司他丁（脫氧柯福霉素）治療難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）時(shí)，出現(xiàn)了高發(fā)的不可接受的致命性的肺毒性。因此，不推薦使用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)合用噴司他��；
磷酸氟達(dá)拉濱的治療效果會(huì)被雙嘧達(dá)莫及其他腺苷吸收抑制劑所減弱。
【孕婦及哺乳期用藥】
妊娠：動(dòng)物的胚胎毒性實(shí)驗(yàn)研究提示，治療劑量的磷酸氟達(dá)拉濱對(duì)人體可能有胚胎毒性或致畸的危險(xiǎn)。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達(dá)拉濱和其代謝產(chǎn)物可以通過(guò)胎兒－胎盤(pán)屏障。
已經(jīng)有1例在妊娠早期使用磷酸氟達(dá)拉濱后，導(dǎo)致新生兒骨骼和心臟畸形的報(bào)導(dǎo)。應(yīng)建議有生育能力的女性避免懷孕，如果懷孕應(yīng)該馬上通知其治療醫(yī)生。
哺乳：還不清楚磷酸氟達(dá)拉濱是否通過(guò)乳汁排泄。臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，磷酸氟達(dá)拉濱及其代謝產(chǎn)物可以由母體的血液進(jìn)入乳汁。因此，在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療期間應(yīng)停止哺乳。
FDA妊娠分級(jí)：D級(jí):有明確證據(jù)顯示，藥物對(duì)人類(lèi)胎兒有危害性，但盡管如此，孕婦用藥后絕對(duì)有益（例如用該藥物來(lái)挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物無(wú)效的嚴(yán)重疾�。�。
【貯藏】玻璃瓶?jī)?nèi)的磷酸氟達(dá)拉濱凍干粉劑在低于30°C的環(huán)境中的有效期是3年。配制好的磷酸氟達(dá)拉濱必須在配制后8小時(shí)以?xún)?nèi)使用；
磷酸氟達(dá)拉濱沒(méi)有含抗菌防腐劑。必須小心以保證配制溶液的無(wú)菌。室溫（最高溫度30°C）存放。
【有效期】3年。
【生產(chǎn)企業(yè)】荷蘭 Genzyme Europe B.V.